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Description

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El 4F-MDMB-BINACA es un cannabinoide sintético perteneciente a la familia de la indazol-3-carboxamida. Se ha utilizado como ingrediente activo en productos de cannabis sintético y es conocido por sus efectos psicoactivos, incluyendo paranoia y agitación.Compre polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Madrid.Compra 4F-MDMB-BINACA online

Clasificado como sustancia de la Lista II por la UNODC, representa riesgos significativos para la salud pública y no tiene uso terapéutico reconocido. Su venta y distribución son ilegales en muchas jurisdicciones, incluyendo Estados Unidos y el Reino Unido.Compra 4F-MDMB-BINACA online

El 4F-MDMB-BINACA es un cannabinoide sintético con un núcleo de indazol y una cadena butílica fluorada, a diferencia de la cadena pentílica fluorada del 5F-MDMB-PINACA (5F-ADB). El 4F-MDMB-BINACA se identificó por primera vez en material incautado y fluidos biológicos desde noviembre de 2018 en Europa y Estados Unidos, con un aumento en las detecciones a lo largo de 2019 y 2020. Se encuentra de forma similar a otros cannabinoides sintéticos.

Los cannabinoides sintéticos son drogas de diseño creadas para imitar los efectos psicoactivos del Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), la principal sustancia activa del cannabis, y se han relacionado cada vez más con efectos neurotóxicos y daños corporales generalizados. Los cannabinoides sintéticos surgieron en el mercado de drogas de diseño a principios y mediados de la década de 2000. pida polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en línea en Barcelona.

Originalmente, las fuerzas del orden detectaron diversos productos que contenían cannabinoides sintéticos (por ejemplo, JWH-018) incorporados a material vegetal, lo que llevó al control de los agentes canabimiméticos como una clase de sustancias, siempre que cumplieran con criterios estructurales y farmacológicos. En respuesta a este control federal, ha surgido una nueva generación de cannabinoides sintéticos que no se ajustan a la definición de agente canabimimético, incluido el 4F-MDMB-BINACA.

Usos lícitos:
El 4F-MDMB-BINACA no tiene usos comerciales ni médicos aceptados en Estados Unidos.dónde pedir polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Valencia.Compra 4F-MDMB-BINACA online

Química:
El 4F-MDMB-BINACA se conoce químicamente como 2-(1-
(4-fluorobutil)-1H-indazol-3-carboxamido)-3,3-dimetilbutanoato de metilo. Su número CAS es 2390036-46-9.¿puedo comprar polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Sevilla en Farmacia Novedosa?.

Farmacología:

Los datos de estudios preclínicos muestran que el 4F-MDMB-BINACA se une al receptor CB1 y actúa como agonista en él. En estudios de discriminación de fármacos en ratas, el 4F-MDMB-BINACA se generalizó a Δ9-THC (es decir, produjo efectos subjetivos similares a los de Δ9-THC).

No existen estudios publicados sobre la seguridad del 4F-MDMB-BINACA para uso humano. Se ha demostrado que la ingestión de cannabinoides sintéticos causa efectos adversos graves, como náuseas, vómitos, convulsiones, taquicardia, insuficiencia multiorgánica y/o la muerte. pida polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Zaragoza, España.

Usos ilícitos:

Se ha informado del uso recreativo de cannabinoides sintéticos como un intento de eludir las restricciones legales sobre la marihuana. Se ha detectado 4F-MDMB-BINACA en numerosos productos de cannabinoides sintéticos que se fuman por sus efectos psicoactivos.Compra 4F-MDMB-BINACA online

Estos productos incluyen material vegetal con cannabinoides sintéticos que se comercializa bajo la apariencia de incienso herbal,
así como concentrados líquidos para cigarrillos electrónicos (vapeadores), a menudo comercializados y vendidos como “marihuana sintética”. Los centros de control de intoxicaciones siguen informando de efectos adversos para la salud
como consecuencia del abuso de cannabinoides sintéticos.

Población usuaria:
La información sobre la población usuaria en Estados Unidos es
limitada; Sin embargo, los estudios sugieren que los adolescentes y los adultos jóvenes (de 15 a 24 años) podrían ser los consumidores más frecuentes de productos con cannabinoides sintéticos.
El Programa de Pruebas Toxicológicas de la DEA (DEA TOX) analiza muestras biológicas de sobredosis relacionadas con drogas para ayudar en la identificación de nuevas sustancias psicoactivas. Se detectó 4F-MDMB-BUTINACA en un caso de sobredosis fatal remitido a DEA TOX.Compra 4F-MDMB-BINACA online

Distribución ilícita:
La base de datos de drogas del Sistema Nacional de Información de Laboratorios Forenses (NFLIS) de la DEA recopila datos científicamente verificados sobre sustancias y casos de drogas remitidos y analizados por los laboratorios forenses federales, estatales y locales participantes. NFLIS-Drug ha recibido aproximadamente 4000 informes de 4F-MDMB-BUTINACA desde su primera notificación en 2018.obtenga polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Málaga con entrega rápida.

Estado de control:
El 4F-MDMB-BINACA está incluido en la Lista I de la Ley de Sustancias Controladas (CSL) desde el 10 de abril de 2017.
Anteriormente, estaba controlado como isómero posicional de 5F-AMB, según la definición del Título 21 del Código de Regulaciones Federales (21 CFR § 1300.01), y ahora figura en la Lista I desde el 22 de junio de 2021.Compra 4F-MDMB-BINACA online.

Los agonistas sintéticos de los receptores cannabinoides (SCRA) siguen constituyendo una parte significativa de las nuevas sustancias psicoactivas (NPS) detectadas e incautadas en todo el mundo. Debido a su potente activación de los receptores cannabinoides centrales in vivo, el consumo de SCRA puede provocar intoxicaciones graves, además de otros efectos adversos para la salud.

Las recientes detecciones de AB-4CN-BUTICA, MMB-4CN-BUTINACA, MDMB-4F-BUTICA y MDMB-4F-BUTINACA confirman la aparición de SCRA con sustituyentes novedosos en la cadena principal. La campaña de caracterización proactiva que se describe aquí ha facilitado la detección de varios SCRA nuevos en casos toxicológicos.¿dónde puedo pedir polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Murcia?.Compra 4F-MDMB-BINACA online

En este trabajo, detallamos la síntesis, la caracterización y la evaluación farmacológica de los SCRA detectados recientemente, así como una biblioteca sistemática de 32 compuestos con combinaciones de grupos terminales, de cadena principal y centrales que probablemente aparecerán en el futuro. Los ensayos de unión de radioligandos in vitro revelaron que la mayoría de los compuestos mostraron una afinidad de moderada a alta tanto por los receptores CB1 (pKi = < 5 a 8,89 ± 0,09 M) como por los receptores CB2 (pKi = 5,49 ± 0,03 a 9,92 ± 0,09 M).

La evaluación funcional in vitro mediante un ensayo de potencial de membrana basado en fluorescencia mostró que la mayoría de los compuestos actuaron como agonistas submicromolares a subnanomolares en los receptores CB1 (pEC50 = < 5 a 9,48 ± 0,14 M) y CB2 (pEC50 = 5,92 ± 0,16 a 8,64 ± 0,15 M). Se utilizó un método de acoplamiento receptor-ligando in silico para racionalizar las tendencias de unión del receptor CB2 en función del sustituyente de la cola, lo que indicó que la rigidez en esta región (es decir, el grupo 4-cianobutilo) era perjudicial para la afinidad.

Palabras clave: cannabinoide sintético, agonistas del receptor cannabinoide 1, farmacología, cannabinoides, agonistas sintéticos del receptor cannabinoide (ASC), acoplamiento, evaluación in vitro, síntesis, compre polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en línea en Palma.

Introducción:
Los agonistas sintéticos del receptor cannabinoide (ASC) representan una gran parte de las nuevas sustancias psicoactivas (NSP) detectadas a nivel mundial, constituyendo el 29 % de las 1047 NSP identificadas entre 2009 y 2019 (1). Comúnmente comercializados como mezclas de hierbas, como “Spice”, “K2” y “Black Mamba”, que se consumen fumándolas, los SCRA forman parte de un esfuerzo deliberado de fabricantes y minoristas por imitar el efecto del Δ9-tetrahidrocannabinol (THC, 1, Figura 1), el principal compuesto intoxicante del cannabis (2–6).

En la última década se han observado varios casos de intoxicación masiva, con consecuencias clínicas significativas para los pacientes, como psicosis, convulsiones, insuficiencia respiratoria, encefalopatía, pancreatitis necrotizante, lesión renal aguda y muerte (3, 7–31).dónde comprar polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Bilbao en Farmacia Novedosa.

Los SCRA actúan principalmente sobre el sistema endocannabinoide, específicamente como agonistas de los receptores cannabinoides 1 (CB1) expresados ​​centralmente, para proporcionar a los usuarios un efecto similar al del cannabis, aunque estos compuestos generalmente muestran una afinidad y potencia iguales o superiores en el CB1 en comparación con el THC.

Sin embargo, a diferencia del THC, los SCRA como JWH-018 (2), MDMB-FUBINACA (3) y ADB-BUTINACA (4) generalmente actúan como agonistas de alta eficacia en el CB1, lo que resulta en una intoxicación significativamente mayor en los usuarios, y presentan diferentes perfiles de tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia (32).¿puedo pedir polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Alicante?. Compra 4F-MDMB-BINACA online

Los SCRA modernos suelen consistir en estructuras de tipo indol- y indazol-3-carboxamida derivadas de aminoácidos, similares a los compuestos divulgados por Pfizer en una serie de patentes en 2009 (33-38). La aparición de NPS que contienen modificaciones en estas estructuras parece ser consecuencia de la legislación vigente que somete los compuestos detectados a control nacional e internacional, al tiempo que se intenta mantener la actividad CB1.

Entre los enfoques recientes observados se incluyen el cambio de estructura, la fluoración, la migración de nitrógeno, la contracción de la cadena alquílica y la homologación, así como el acoplamiento de diferentes residuos de aminoácidos a los núcleos heterocíclicos sustituidos. Estas modificaciones han dado lugar a una importante evolución estructural de los SCRA contemporáneos desde finales de la década de 2000, con una potencia equivalente o superior en CB1 (39-41). compre polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Córdoba con entrega nocturna.

La utilidad de los programas de síntesis proactiva para detectar NPS emergentes ha facilitado recientemente la detección de dos nuevos SCRA que contienen el grupo 4-cianobutilo. Los derivados de indol e indazol AB-4CN-BUTICA (5) y MMB-4CN-BUTINACA (6, también conocido como AMB-4CN-BUTINACA), respectivamente, fueron identificados en Alabama, gracias a la generación proactiva de estándares de referencia y al análisis toxicológico realizado por nuestros laboratorios (Figura 2) (42, 43). ¿dónde puedo comprar polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Vigo?. Compra 4F-MDMB-BINACA online

Los compuestos 4-fluorobutilo MDMB-4F-BUTICA (7) y MDMB-4F-BUTINACA (8) también fueron detectados recientemente; este último estuvo involucrado en un suicidio, así como en múltiples intoxicaciones fatales (7, 31, 44–49). Con la aparición de estos compuestos, es posible que los fabricantes de NPS introduzcan en el futuro las subunidades 4-fluorobutilo o 4-cianobutilo en otros SCRA derivados de aminoácidos de indol, indazol y 7-azaindol-3-carboxamida.

En este trabajo se describe la síntesis, el análisis químico y la caracterización farmacológica de los nuevos análogos de la citrato sintasa (ASC), así como de una serie de 32 análogos sistemáticos (5-40, Figura 3). Gracias al diseño combinatorio de la biblioteca, la comparación directa de las contribuciones de las subunidades al perfil farmacológico de los compuestos permitió identificar relaciones estructura-actividad (SAR) clave.obtenga polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Valladolid, España.

Se obtuvieron datos de unión y funcionales in vitro tanto en los receptores CB1 como CB2, y se utilizó un enfoque de acoplamiento molecular in silico para explorar las SAR observadas, especialmente en lo que respecta a las diferencias de unión entre las colas de 4-cianobutilo y 4-fluorobutilo. La mayoría de los compuestos mostraron alta afinidad, potencia y eficacia tanto en CB1 como en CB2, lo que sugiere que deberían incluirse en los programas de monitorización de nuevas sustancias psicoactivas (NPS).

Dada la similitud en la estructura y el perfil farmacológico de la biblioteca evaluada en este trabajo con respecto a los ASC existentes, estos datos proporcionan información importante sobre el posible efecto de estos compuestos en humanos, a la espera de su evaluación in vivo.pida polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en línea en Gijón.

Evaluación funcional in vitro: Se cultivaron células de adenocarcinoma murino AtT20 FlpIn transfectadas de forma estable con CB1 o CB2 humanos en medio DMEM que contenía 10 % de suero fetal bovino (FBS), 100 U de penicilina/estreptomicina y 80 μg/mL de higromicina, como se describió previamente (54).¿dónde puedo pedir polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Granada?. Compra 4F-MDMB-BINACA online

Las células se subcultivaron al alcanzar el 80 % de confluencia. Para los ensayos, las células se cultivaron en matraces de 75 cm² y se utilizaron al 90 % de confluencia. El día anterior al ensayo, las células se desprendieron del matraz con tripsina/EDTA (Sigma Aldrich) y se resuspendieron en 10 mL de medio Leibovitz L-15 (L-15) suplementado con 1 % de FBS, 100 U de penicilina/estreptomicina y 15 mM de glucosa.

Las células se sembraron en un volumen de 90 μL en microplacas de 96 pocillos con paredes negras y fondo transparente (Corning, Corning, NY, EE. UU.) y se incubaron durante la noche a 37 °C en CO₂ ambiental. El potencial de membrana se midió utilizando un kit de ensayo de potencial de membrana (azul) de Molecular Devices (San José, CA, EE. UU.), como se describió previamente (55, 56). ¿puedo comprar polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Las Palmas?.

El colorante se reconstituyó con tampón de ensayo [145 mM NaCl, 22 mM HEPES, 0,338 mM Na₂HPO₄, 4,17 mM NaHCO₃, 0,441 mM KH₂PO₄, 0,407 mM MgSO₄, 0,493 mM MgCl₂, 1,26 mM CaCl₂, 5,56 mM glucosa (pH 7,4)]. Antes del ensayo, se cargaron las células con 90 μL/pocillo de la solución colorante sin retirar el L-15. Las placas se incubaron a 37 °C en CO2 ambiental durante 60 minutos.compre polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Farmacia Novedosa en A Coruña.

La fluorescencia se midió con un lector de microplacas FlexStation 3 (Molecular Devices), con las células excitadas a una longitud de onda de 530 nm y la emisión medida a 565 nm. Se tomaron lecturas basales cada 2 segundos durante al menos 2 minutos, tras lo cual se añadió el fármaco o el vehículo en un volumen de 20 μL. ¿dónde puedo pedir polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Pamplona?.Compra 4F-MDMB-BINACA online

La fluorescencia de fondo de las células sin colorante o sin colorante fue despreciable. Los cambios en la fluorescencia se expresaron como porcentaje de la fluorescencia basal tras restar los cambios producidos por la adición del vehículo (DMSO, concentración final no superior al 0,1 %). Los datos de concentración-respuesta se analizaron con GraphPad Prism 9 (GraphPad Software, San Diego, CA, EE. UU.), utilizando una regresión no lineal de cuatro parámetros para ajustar las curvas de concentración-respuesta a partir de datos de 3 a 6 experimentos independientes.

Modelado molecular

Preparación de proteínas:
Las estructuras de crio-EM del receptor CB1 (PDB: 6N4B) y del receptor CB2 (PDB: 6KPF) se obtuvieron de RCSB PDB (57–59). Las estructuras se prepararon con el Asistente de Preparación de Proteínas de Maestro de la siguiente manera (60): Se eliminaron las proteínas G y el colesterol, dejando únicamente los receptores CB1 y CB2 y sus ligandos correspondientes.Compra 4F-MDMB-BINACA online

El proceso de preparación consistió en asignar órdenes de enlace, añadir hidrógenos, generar enlaces disulfuro, generar cadenas laterales faltantes con Prime, generar estados heterogéneos con Epik a pH 7,4 ± 1,0 y eliminar moléculas de agua a más de 3 Å de los grupos heterogéneos (61, 62). Se optimizó la red de enlaces de hidrógeno, se predijeron los valores de pKa de la proteína con PROPKA y se estableció el pH objetivo en 7,4 (63).obtenga polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Oviedo con entrega a domicilio. Compra 4F-MDMB-BINACA online

Finalmente, la estructura de la proteína se minimizó utilizando el campo de fuerza OPLS4, donde la desviación cuadrática media (RMSD) del desplazamiento atómico para finalizar la minimización se estableció en 0,3 Å (64). ¿dónde puedo comprar polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Tenerife? Compra 4F-MDMB-BINACA online

Preparación de ligandos:
Los ligandos se prepararon con LigPrep para generar estructuras 3D con energía minimizada (65). Se utilizó el campo de fuerza OPLS4 para la minimización. Se utilizó Epik para generar todos los posibles estados ionizados a pH 7,4 ± 1,0. ¿puedo pedir polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia?.Compra 4F-MDMB-BINACA online

Acoplamiento de ligandos: Se generó una cuadrícula de receptores con Glide, utilizando un factor de escala del radio de van der Waals de 1,0 y un umbral de carga parcial de 0,25 (66). El sitio de unión se definió mediante el centroide del ligando correspondiente para cada estructura. El factor de escala de van der Waals para los ligandos se estableció en 0,80 con un umbral de carga parcial de 0,15. La precisión se configuró en Precisión Extra (XP) con muestreo flexible de ligandos.

Se muestrearon las inversiones de nitrógeno y las conformaciones del anillo, y se añadieron penalizaciones de estado de Epik a las puntuaciones de acoplamiento. Los núcleos de los ligandos se restringieron a la posición del ligando correspondiente mediante su subestructura común máxima, y ​​se realizó una minimización posterior al acoplamiento. Se seleccionaron las conformaciones con la menor desviación cuadrática media (RMSD) entre los análogos 4-fluorobutilo y 4-cianobutilo para su comparación directa.

Cálculos de tensión:
La tensión interna de los ligandos en sus estados unido y no unido se calculó utilizando MacroModel (65). Se empleó el campo de fuerza de solvatación 4RDDD, se seleccionó un desplazamiento de energía constante de 4,00 kcal/mol, un factor de escala de penalización de 0,25 y restricciones cartesianas con una semianchura del estado unido de 0,3 Å y una constante de fuerza de 120 kcal/mol/Ų. ¿Dónde puedo comprar polvo de alta potencia?

 

Mapeo del sitio de unión:

Las regiones del sitio de unión para las estructuras CB1 y CB2 se evaluaron utilizando SiteMap (67). SiteMap se ejecutó en modo de evaluación utilizando el ligando cognado de las estructuras y un margen de 5 Å. Se estableció un mínimo de 15 puntos de sitio por sitio de unión, utilizando la definición de hidrofobicidad “más restrictiva” y una cuadrícula estándar. Los mapas de sitio se recortaron a 4 Å del punto de sitio más cercano.¿Polvo de 4F-MDMB-BINACA en Santander?

Síntesis:

Los SCRAs basados ​​en indol se obtuvieron a partir de indol (41), mediante un procedimiento sencillo de alquilación y trifluoroacetilación en un solo paso. Este procedimiento dio lugar a los intermedios N-alquil-5-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indoles, que posteriormente se hidrolizaron para obtener los ácidos N-alquil-1H-indol-3-carboxílicos 44 y 45 con buen rendimiento (Esquema 1, ecuación 1).¿Dónde puedo comprar polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Benidorm online? Compra 4F-MDMB-BINACA online

A continuación, se sometieron a un acoplamiento de amida mediado por 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC)/1-hidroxibenzotriazol (HOBt) con los derivados de aminoácidos apropiados para obtener los compuestos finales derivados del indol (5, 7, 9, 10, 17–19, 25–27, 34, 35).¿Dónde puedo comprar polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Marbella?.

Los derivados de indazol y 7-azaindol se sintetizaron mediante una secuencia similar a la descrita en el Esquema 1. metil indazol- o metil-7-azaindol-3 carboxilatos 42 y 43 (Esquema 1, ec. 2). Así, la alquilación con el bromuro de alquilo apropiado e hidruro de sodio proporcionó metil N-alquil-indazol- o metil N-alquil-7-azaindol-3 carboxilatos 46–49 antes de la hidrólisis para dar los ácidos carboxílicos correspondientes 50–53.

De la misma manera que se describió anteriormente, el acoplamiento de amida mediado por EDC/HOBt proporcionó N-alquil-indazol- o -alquil-7-azaindol-3-carboxilamidas 6, 8, 11–16, 20–24, 28–33, 36–40 (6, 50, 51, 54, 68, 69). Procedimientos sintéticos y datos de caracterización (RMN de 1H y 13C, punto de fusión, Rf, Los espectros FTIR, HRMS y LCMS de todos los compuestos nuevos se pueden encontrar en la información complementaria.¿Dónde puedo pedir polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Salamanca en Farmacia Novedosa?.

Caracterización funcional in vitro de los receptores CB1 y CB2 de los compuestos 5–40.
También se investigaron las relaciones estructura-actividad (SAR) de los compuestos 5–40 mediante un ensayo funcional basado en fluorescencia, utilizando células AtT20 transfectadas con hCB1 y hCB2. Este método mide el cambio en el potencial de membrana resultante de la activación de los canales de potasio rectificadores internos (GIRK) acoplados a la proteína Gβγ.

Las curvas completas de concentración-respuesta de los compuestos 5 a 40 se muestran en la Figura 4, con potencias y eficacias referenciadas a 1 μM de CP55,940 en las Tablas 1 y 2. La mayoría de los compuestos, a excepción de algunos derivados de fenilalaninamida y/o 7-azaindol (10, 13, 16, 27, 33 y 38), presentaron una eficacia máxima (Emax = 102–122%) y mostraron potencias nanomolares a subnanomolares (pEC50 = 9,48 ± 0,14–6,30 ± 0,05) en el receptor CB1.

En general, este grupo activó el receptor CB2 con una potencia igual o superior (pEC50 = 8,67 ± 0,17–6,41 ± 0,10) y eficacia, si bien ningún ligando mostró actividad a niveles subnanomolares. Al igual que otros SCRA, estos compuestos son generalmente de potencia similar o superior, pero más eficaces que el THC (pEC50 = 6,76 ± 0,09 y Emax = 58 % ± 3 % en CB1 y 32 % ± 1 % a 30 μM en CB2) (36). La potencia en comparación con el THC también es similar (pKi = 8,09 ± 0,02 y 7,50 ± 0,07 en CB1 y CB2, respectivamente).

Efecto de los sustituyentes 4-cianobutilo y 4-fluorobutilo en la activación de los receptores CB1 y CB2:

De las tres modificaciones químicas investigadas en este estudio, la variación del sustituyente terminal tuvo el menor impacto en la potencia y la eficacia. Los derivados 4-cianobutilo y 4-fluorobutilo mostraron una potencia similar en ambos receptores, CB1 y CB2, por ejemplo, en el subgrupo terc-leucinato (18, 20, 23 ≈ 7, 8, 39, respectivamente), o bien mostraron una potencia diferente sin una preferencia discernible por ninguno de los grupos terminales. ¿Dónde puedo comprar polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Burgos,

En efecto, ambos sustituyentes en la cola produjeron ligandos activos con potencia subnanomolar para CB1 (20: pEC50 = 9,14 ± 0,14; 8: pEC50 = 9,39 ± 0,17) y baja potencia nanomolar para CB2 (20: pEC50 = 8,45 ± 0,07; 8: pEC50 = 8,48 ± 0,14). Estos datos concuerdan con las tendencias de afinidad-estructura correspondientes; sin embargo, en algunos casos, la unión no predice la potencia relativa .España? ¿Dónde puedo conseguir polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Toledo con envío rápido?

Por ejemplo, el MDMB-4F-butináceo (8) presenta una activación (pEC50 = 9,39 ± 0,17) un orden de magnitud mayor que su afinidad (pKi = 8,21 ± 0,13) por el CB1, mientras que ocurre lo contrario con el CB2 (pEC50 = 8,48 ± 0,14; pKi = 9,92 ± 0,09).¿Puedo comprar polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Cádiz online?.

Efecto del núcleo de indol, indazol y 7-azaindol sobre la activación de CB1 y CB2:

En el presente estudio, la naturaleza del núcleo heterocíclico influye significativamente en la potencia, lo que da lugar a las mismas tendencias documentadas previamente (51, 54, 71). El orden de potencia de la actividad CB1 reflejó fielmente las afinidades de unión observadas, con los indazoles (pEC50 = 9,39 ± 0,17–6,31 ± 0,05) mostrando una potencia igual o superior a la de los indoles correspondientes (pEC50 = 8,57 ± 0,13–< 5), los cuales, a su vez, fueron más potentes que los 7-azaindoles correspondientes (pEC50 = 8,05 ± 0,21–< 5).

En todos los casos, el núcleo de indazol fue necesario para producir la potencia subnanomolar (pEC50 = 9,39 ± 0,17, 9,48 ± 0,14, 9,14 ± 0,14) observada para los compuestos 8, 12 y 20, respectivamente. Si bien se observa la misma tendencia general para la activación de CB2 (indazoles: pEC50 = 8,75 ± 0,03–7,00 ± 0,36; indoles: pEC50 = 8,54 ± 0,05–6,49 ± 0,2; 7-azaindoles: pEC50 = 8,41 ± 0,08–5,92 ± 0,16).¿Dónde puedo comprar polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en San Sebastián?.

La diferenciación de los núcleos heterocíclicos es menos pronunciada para este receptor, siendo el subgrupo MPP (21 > 19 > 24) el que presenta el efecto más significativo. Cabe destacar que esto no se observa en los derivados de MDMB (7 ≈ 8 ≈ 39), donde todos los motivos del núcleo confieren una potencia similar.¿Dónde puedo pedir polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Almería?.Compra 4F-MDMB-BINACA online

Efecto de los grupos funcionales derivados de aminoácidos en la activación de CB1 y CB2:

Como se describió anteriormente, los derivados de terc-leucina (MDMB/ADB) son generalmente más potentes que sus correspondientes derivados de valina (ADB/AB) en CB1, a pesar de diferir únicamente por un grupo metilo (36, 51, 54, 69, 71, 72). Esto concuerda con la mayor potencia observada en los análogos de MDMB/ADB en comparación con MMB/AB para los subgrupos indol (18, 9 > 5, 17), indazol (20, 12 > 6, 11) y 7-azaindol (23, 15 > 22, 14). Compra 4F-MDMB-BINACA online

Además, la 4F-butinasa MDMB y ADB (8 y 29) representan dos de los tres únicos sustratos con potencia subnanomolar y, de hecho, las mayores potencias observadas para CB1. Si bien los ésteres metílicos de fenilalanina (MPP) mostraron una potencia similar o superior a la de los análogos de valina (AB y MMB), a diferencia de los derivados de terc-leucina, el cambio a la amida terminal (APP) resultó perjudicial para la potencia en CB1.¿Dónde puedo pedir polvo de 4F-MDMB-BINACA de alta potencia en Tarragona en Farmacia Novedosa?. Compra 4F-MDMB-BINACA online

Específicamente, al combinarse con un núcleo de indol (10 y 27) o 7-azaindol (16 y 33), el sustituyente APP produjo una actividad agonista subóptima a la concentración más alta probada (10 μM), mientras que se mantuvo la eficacia completa con el núcleo de indazol (es decir, 13: Emax = 104%). ¿Dónde puedo comprar Extreme Potent 4F-MDMB-BINACA Powder en Alemania?.

En cuanto a CB2, las tendencias de la relación estructura-actividad coinciden estrechamente con las de CB1. Sin embargo, todas las fenilalaninamidas (APP), excepto la APP-4CN-BUT7AICA (16: Emax = 73%, pEC50 = 6,63 ± 0,11), mostraron un efecto agonista completo con potencia moderada. Al igual que con la unión, estos hallazgos indican selectividad del subtipo de receptor CB2 para el grupo de la fenilalanina. ¿Dónde puedo comprar Extreme Potent 4F-MDMB-BINACA Powder en Francia?.

En general, las relaciones estructura-actividad (SAR) descritas aquí corroboran las tendencias de afinidad-estructura observadas para los compuestos en el presente estudio, así como las encontradas previamente (54).¿Dónde puedo pedir Extreme Potent 4F-MDMB-BINACA Powder en línea en Italia? ¿Puedo comprar Extreme Potent 4F-MDMB-BINACA Powder en los Países Bajos?. Compra 4F-MDMB-BINACA online

Estudio de acoplamiento molecular in silico:

Para racionalizar las nuevas relaciones estructura-actividad (SAR) observadas in vitro en los receptores CB1 y CB2, realizamos un acoplamiento molecular para cada uno de los ligandos analizados utilizando las estructuras de crio-EM de los receptores CB1 (PDB ID: 6N4B) y CB2 (PDB ID: 6PT0) obtenidas del Banco de Datos de Proteínas del Consorcio de Investigación para la Bioinformática Estructural (RCSB PDB) (57–59).

Estas estructuras unidas a agonistas se seleccionaron por la similitud entre nuestros compuestos y los ligandos homólogos MDMB-FUBINACA (6N4B) y WIN 55,212-2 (6PT0).

Durante el acoplamiento en CB1, se observaron interacciones π-π entre cada uno de los ligandos y los residuos PHE200 y PHE268. Los grupos flexibles 4-fluorobutilo y 4-cianobutilo ocupaban una cavidad hidrofóbica formada por MET363, LEU276, TYR275, LEU193 e ILE271. También se observa una interacción polar común entre el carbonilo del enlace amida y SER383, así como entre el carbonilo terminal y HIE178.

El acoplamiento en CB2 estuvo determinado por las interacciones hidrofóbicas entre el núcleo y los residuos PHE117 y PHE183. La cola flexible ocupaba una cavidad formada por TRP194, ILE186, TYR190 y SER165. Los grupos amida y éster ocupaban una cavidad formada por PHE91, PHE94, HIS95 y PRO184. Compra 4F-MDMB-BINACA online

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Los ligandos con un grupo amida terminal presentaban potencial para formar enlaces de hidrógeno con el carbonilo del esqueleto de PHE183. Se seleccionaron pares de conformaciones de acoplamiento para ligandos que diferían en la sustitución de la cola para la reevaluación de la tensión (véase la información complementaria, figuras S105-116 para todas las conformaciones de acoplamiento calculadas). Esto nos permitió investigar la relación estructura-actividad (SAR) descrita en la sección in vitro, donde muchos ligandos 4-fluorobutilo mostraron mayor afinidad por el receptor CB2 que sus análogos 4-cianobutilo.

Dada la ausencia de interacciones intermoleculares formales posibles para este sustituyente, es probable que el efecto se deba a las limitaciones de tamaño del sitio de unión para CB2 en comparación con CB1. La figura 5 muestra una superposición de los compuestos 9 y 26 en CB1 y CB2, así como las regiones hidrofóbicas calculadas del sitio de unión. En relación con CB1, la región del sitio de unión de CB2 ocupada por la cola 4-fluorobutilo o 4-cianobutilo está significativamente restringida.

Esto se observó mediante el cálculo del mapa de sitios en el sitio activo de los receptores CB1 y CB2, como se ilustra en la Figura 5. Esto podría forzar a la cola de 4-cianobutilo, más larga y rígida, a adoptar una conformación de mayor tensión para lograr la posición de unión prevista. Se calculó la energía de tensión de los ligandos en su estado unido en relación con su estado no unido, y se compararon los valores para ligandos análogos (véase la Tabla T1 del material suplementario).

La diferencia media y el error estándar entre los ligandos de 4-cianobutilo y 4-fluorobutilo acoplados fueron de 0,220 ± 0,400 kcal/mol en CB1 y de 2,552 ± 0,468 kcal/mol en CB2.Compra 4F-MDMB-BINACA online

Conclusiones:

Los SCRA detectados AB-4CN-BUTICA, MMB-4CN-BUTINACA, MDMB-4F-BUTICA y MDMB-4F-BUTINACA, así como una serie de 32 análogos, se sintetizaron, caracterizaron y evaluaron in vitro mediante un ensayo de unión de radioligandos y un ensayo de potencial de membrana funcional en los receptores CB1 y CB2 humanos.Compra 4F-MDMB-BINACA online

Estos datos confirman que AB-4CN-BUTICA, MMB-4CN-BUTINACA, MDMB-4F-BUTICA y MDMB-4F-BUTINACA son ligandos potentes y eficaces de los receptores cannabinoides. La mayoría de los análogos del presente estudio, a excepción de los derivados de APP (fenilalaninamida), también fueron ligandos cannabinoides potentes y eficaces.

Las tendencias de la relación estructura-actividad (SAR) observadas fueron consistentes con las descritas previamente con respecto a las contribuciones del grupo principal y del grupo central a la actividad del ligando (30, 36, 50, 54, 69, 72). Es probable que la mayor afinidad por los derivados de 4-fluorobutilo en CB2 se deba a la mayor tensión de la cola de 4-cianobutilo en el bolsillo hidrofóbico de la cola.

Dados estos datos farmacológicos, la disponibilidad de bloques de construcción químicos precursores, la facilidad de síntesis y la similitud estructural con SCRAs previos, los compuestos evaluados en este estudio deben ser monitoreados como posibles NPS emergentes en el mercado.

Declaración de disponibilidad de datos:
Las contribuciones originales presentadas en el estudio se incluyen en el artículo/material complementario. Para consultas adicionales, pueden dirigirse al/los autor/es correspondiente/s.Compra 4F-MDMB-BINACA online

Contribuciones:

ES y JL sintetizaron y caracterizaron los compuestos bajo la supervisión de AA y SB. SC obtuvo los datos de unión in vitro bajo la supervisión de MG. RB y CF realizaron la caracterización funcional in vitro bajo la supervisión de EC, y TF y HZ bajo la supervisión de MS y MC.

JM realizó los experimentos de acoplamiento in silico bajo la supervisión de FL y DH. Los datos de HRMS fueron obtenidos por RE bajo la supervisión de RG. ES, JM, IM, EC, MC, MG, AA y SB concibieron los experimentos. ES, JM, EC, AA y SB redactaron el manuscrito. Todos los autores revisaron los borradores del manuscrito y aprobaron la versión final.

Financiación: Parte de este trabajo fue financiado por la subvención del proyecto NHMRC n.º 1161571 y la subvención de desarrollo de investigación del Centro de Cerebro y Mente otorgada a SB. ES, RB, JM, CF, IM, EC, AA y SB reciben apoyo de la Iniciativa Lambert para la Terapéutica con Cannabinoides, un programa de investigación filantrópico con sede en la Universidad de Sídney. ES, JM y TF reciben apoyo de becas de formación en investigación del Gobierno australiano a través de la Universidad de Sídney y la Universidad Macquarie, respectivamente.Compra 4F-MDMB-BINACA online.